研究：睾丸和大脑对密码子的高度多样性更具耐受性

据研究人员介绍称，利用罕见的代码片断可能是基因组中的另一层控制，其可能对生育和进化创新至关重要。

在解决了DNA是由碱基A、C、T和G组成的双螺旋结构的十年后，Francis Crick继续破解了其中三个字母转化为“密码子”的中间步骤，即单一氨基酸的配方。氨基酸是蛋白质的组成部分。

当时令人震惊的是，至今仍有些不解的是，生命密码的这一层使用了61个不同的三个字母密码子来产生仅仅20种氨基酸，这意味着许多密码子被用来描述同一件事。

“我们在生物课上被告知，当你从一个版本的密码子改变到另一个版本的密码子而它没有改变氨基酸，这被称为沉默突变，”杜克大学医学院药理学和癌症生物学副教授Don Fox说道，“这意味着它并不重要。”

“然而，当研究人员对所有这些不同的生物体进行测序时，他们发现了一个层次结构。有些密码子非常频繁，有些则非常罕见，”Fox说道。而且这种密码子的分布可以从生物体的一种组织到另一种组织而有所不同。

Fox想知道，这些稀有性是否在肝细胞如何做肝脏的事情和骨细胞如何做骨骼的事情中发挥了作用。

Fox和他的团队在博士生Scott Allen的带领下想利用他们的首选模型黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)即实验室果蝇，来放大这些罕见的密码子。越来越多的工作表明，不同的组织有不同的“密码子偏向”--即不同组织中出现的同义密码子的频率不同。Fox指出，罕见的密码子已知会减慢甚至停止蛋白质的生产，“拥有大量这些罕见密码子的基因生产的蛋白质会少很多”。

Fox跟杜克大学药理学乔治-巴特-盖勒特聘教授的同事Christopher Counter合作了解一个名为KRAS的基因。据了解，该基因在胰腺癌中的作用尤其不好，它带有大量的罕见密码子。他们想知道，为什么一个癌症突变会减慢蛋白质的生产，而通常一个癌症突变会制造更多的东西。

“事实证明，按照KRAS的设计方式，它应该是很难制造任何东西的，”Fox说道。

据了解，Fox的团队开发出了一种分析组织特异性密码子使用的新方法，以此来研究罕见的密码子在哪里及如何在果蝇中使用。他们进行了一系列实验以改变KRAS基因中包括哪些密码子，另外还发现稀有密码子对KRAS如何控制细胞间的信号传递有巨大的影响。

“我从这次癌症合作中意识到，我们可以采取类似的方法并将其应用于我的主要研究问题，即组织如何知道自己是什么，”Fox表示。

在进一步的实验中，Fox他们发现苍蝇的睾丸--及人类的睾丸--对密码子的高度多样性更有耐受性，但苍蝇的卵巢则不然。苍蝇的大脑也更能容忍多样化的密码子。

一个拥有大量稀有密码子的特殊基因RpL10Aa在进化上比较新，这有助于构建核糖体，即细胞中的蛋白质组装机器。Fox表示，这个基因的稀有密码子似乎是为了将其活性限制在更能容忍的睾丸上，而这又可能是跟生育能力相关的东西。

Fox指出：“睾丸似乎允许几乎任何基因的表达，也许这使它成为新基因的温床，如果你愿意的话。睾丸似乎是一个年轻基因首先会表达的地方。因此，我们认为它是一种更为宽容的组织，它让新的基因得以立足。我们认为我们所看到的是，稀有密码子是一种限制这种进化中的年轻基因在睾丸中活动的方法。这将使稀有密码子成为基因中的另一层控制和微调。”