挑战PD-(L)1？TIGIT能否引领肿瘤免疫治疗新时代

8 月 25 日，罗氏旗下一款 TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白）单抗新药 “Tiragolumab” 获得临床试验默示许可，拟开发适应症为：与阿替利珠单抗联合治疗不可切除的局部晚期复发性或转移性食管鳞癌。目前，Tiragolumab 是在全球 TIGIT 抑制剂研发进展中最快的候选药物，现处于 Ⅲ 期临床试验阶段。

图 | Tiragolumab 受理情况（来源：CDE 官网）

8 月 27 日，百济神州提交的一类新药 BGB-A1217 注射液临床申请获得中国国家药品监督管理局药品审批中心（CDE）受理，同样也是一款 TIGIT 单抗，目前在全球处于 Ⅰ 期临床试验阶段。

图 | BGB-A1217 注射液受理情况（来源：CDE 官网）

2020 年，TIGIT 注定迎来高光时刻。

全球来看，在 TIGIT 单抗版图的入场竞速中，罗氏、美施贵宝、默沙东等全球 Top 级肿瘤免疫霸主全部入局，罗氏领先；百济神州、信达生物、君实生物、恒瑞医药等国内 Top 级肿瘤免疫企业也已全部入局，百济神州领先。

TIGIT 究竟有何魔力，引得高端玩家纷纷入局？

TIGIT 是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin 家族的成员。它由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域、Ⅰ 型跨膜结构域、具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）以及免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的胞内结构域组成。是一种在淋巴细胞中表达的共抑制受体，特别是在效应和调节性 CD4+ T 细胞，滤泡辅助 CD4+ T 细胞，效应 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞中高表达。TIGIT 与其同源配体 PVR 的结合直接抑制淋巴细胞激活。TIGIT 和 PVR 广泛表达在不同类型的实体瘤中，说明 TIGIT-PVR 信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制，是继 PD-1/PD-L1 之后的新型免疫检查点。

图 | TIGIT-PVR 信号通路（来源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937）

在今年 5 月 ASCO 2020 会议上，由罗氏发布的 TIGIT 单抗 tiragolumab 数据惊艳登场。tiragolumab 联合阿替利珠单抗显著改善 PD-L1 高表达非小细胞肺癌患者总体响应，与单独使用阿替利珠单抗相比，联用后患者的客观缓解率（ORR）得到明显改善（31.3% VS 16.2%），中位无进展生存期（PFS）也显著提升（5.4 个月 VS 3.6 个月），疾病进展风险降低 43%，具有显著临床意义。

图 | Tiragolumab + 阿替利珠单抗联合治疗数据（来源：Roche 官网）

国内药企也在紧密追赶，信达生物作为国内首家在中国境内进行 TIGIT 抑制剂临床试验的公司，在 5 月份宣称该试验已完成首例患者给药。而百济神州 7 月份公布的临床结果表明，BGB-A1217 是目前最领先的 TIGIT 单抗药物，同时具有完整的 Fc 功能，Fc 是免疫球蛋白 Fc 部分 c 末端受体。BGB-A1217 在临床前研究中比罗氏 tiragolumab 活性强大约 4 倍，与替雷利珠单抗联合用药耐受良好，无剂量限制性毒性，同时已经确定了 Ⅱ 期临床推荐剂量。

除了百济神州和信达生物以外，国内还有 3 家公司也布局 TIGIT 抑制剂，处于临床阶段，分别是复宏汉霖的 HLX301 双抗和 HLX53、思坦维生物的 STW264 以及君实生物的 JS006，拟用于实体瘤治疗。值得注意的是，复宏汉霖具有市场在售的利妥昔单抗(靶向 CD20)，君实生物具有市场在售的特瑞普利单抗(抗 PD-1 单抗)，但未来二者的联用效果仍需要通过具体临床数据才能得以评估。

图 | TIGIT 抑制剂赛道进展（来源：数据整理来自 clinicaltrials、CDE）

从上述公司公布的数据来看，TIGIT 可作为临床上用于治疗肿瘤的新型免疫检查点抑制剂，与 PD-(L)1 抗体联合使用，很可能使得一大批对现在的免疫检查点抑制剂不响应的患者从中获益。其与 PD-(L)1 抑制剂联用的理论基础是：效应 T 细胞是杀伤肿瘤的主力军，主要由干细胞样记忆 T 细胞生成，而干细胞样记忆 T 细胞表达 PD-(L)1 和 TIGIT，并不表达其他负性调节子 (如 Tim-3)，这就使得 TIGIT 和 PD-(L)1 联用能“激活” 干细胞样记忆 T 细胞，产生源源不断的效应 T 细胞，以此来杀伤肿瘤细胞。

TIGIT 抑制剂作为联合疗法进行临床试验，除了与抗 PD-(L)1 单抗双药联用之外，还与达雷木单抗 (靶向 CD38)/ 利妥昔单抗(靶向 CD20) 双药联用治疗多发性骨髓瘤 / B 细胞性非霍奇金淋巴瘤，与 Pomalidimide(cereblon 配体)和化疗三药联用治疗多发性骨髓瘤，与派姆单抗 (PD-1 抗体) 和 CTLA-4 抑制剂 / 乐伐替尼 (酪氨酸激酶抑制剂) 三药联用治疗黑色素瘤，与 zimberelimab(PD-1 单抗)和 AB928(双腺苷受体拮抗剂)三药联用治疗非小细胞肺癌。

目前，据不完全统计，全球有超过 800 个临床试验在探索 PD-(L)1 抑制剂的抗肿瘤效果，PD-(L)1 单抗是肿瘤免疫集大成者，里程碑式的改变了肺癌、肝细胞癌、黑色素瘤等多种实体瘤的治疗方案，外界常用 “开启了一个时代” 来形容 PD-(L)1。虽然 PD-(L)1 在肿瘤治疗上一路开疆拓土，喜报接踵而来，适应症不断增加，为众多肿瘤患者带来了新的希望。但应该清醒的认识到，实际上只有约 20%～40% 的患者能够从这一昂贵的治疗方法中获益。尤其是最近 PD-(L)1 抑制剂相关的 MYSTIC、IMvigor211 等几项临床试验均以失败告终，这再次说明，PD-(L)1 抑制剂并非“万能神药”。

由此来看，新的肿瘤免疫检查点的出现是必然的。生物科技公司 iTeos 的首席执行官 Michel Detheux 认为“TIGIT 单抗药可能成为继在 PD-(L)1 之后的首个通过 Ⅲ 期临床试验验证的新一代免疫疗法”。业内对于 TIGIT 靶点的热情十足。未来在 TIGIT 靶点上是否会诞生更多重磅药物，就让我们拭目以待。