门诊来了个女娃娃,她患了发病率为 4.4 / 10 万人的病
门诊来了个洋娃娃
几个月前,门诊来了个两岁半的小女孩,特别可爱,脸圆圆的,眼睛大大的,就像一个洋娃娃,由妈妈和姑姑带进来看病。
普儿科医生怀疑是自闭症 ASD 送到这边的儿童神内科来进一步检查。
初次门诊检查,发现这个孩子和一般的常见自闭症孩子很像:
语言发育迟缓,两岁了还没有词汇表达能力,和家人也很少互动;
喜欢音乐,有音乐的时候可以自己一个人可以手舞足蹈玩很久;
有特征性的重复动作,反复的转手腕搓手指头,偶尔有错牙的行为。
进一步检查发现她还有一些新的体征:
到了两岁仍不会爬,可以扶东西站立;
无法无助力单独行走,要扶着东西才能走。
体检发现主要是:
平衡功能障碍,共济失调;
腱反射未引出;
肌力弱。
家族史无异常,但是我注意到妈妈是正常人的体型,姑姑却特别瘦,进一步问,孩子的父亲和他们兄弟姐妹都是特别瘦。
对于这个病人,医生先按照自闭症病处理,开始语言康复训练,手眼协调的技能康复训练和体能康复训练。
同时,医生也发现,这个孩子虽然符合自闭症的症状,但是还有一些需要进一步确诊的地方。
这个孩子虽然有语言发育障碍,但是在用玩具交流沟通的时候,她会随着玩具转移目光,和人有目光交流和表情互动。
此外,自闭症患者很少伴有躯体发育障碍。两岁还不会爬,这一定是医生需要关注的地方。
第二次见她
几个月过去了,女孩子快三岁了,妈妈和姑姑再一次来复诊。
这次过来我注意到,这个可爱的娃娃眼睛比一般孩子大一些,汗毛略重。但是和上一次比更瘦了,快三岁了,体重只有不到 20 磅。脸还是圆圆肉乎乎的,大大的眼睛,长长的睫毛。
体能康复训练一周两次,孩子学会蹲了,也可以自己行走,但是停不下来。走路的姿势很奇怪,膝盖不会打弯,两脚张得很开,叉着腿,左右摇身体才能保持平衡走。
语言康复训练没有任何进展,孩子还是没有学会任何词汇,所以已经暂停。但技能康复训练进展就比较好,她可以抓住儿童勺子吃饭了。
我们回顾了这几个月的检查结果,MRI 结果轻度的皮质萎缩,血生化检查只有不特异性的血氨轻度增高。
但有一点非常特殊:做 EEG 发现睡眠中异常放电。
复查两次均如此。
最后,确诊雷特综合征(Rett Syndrome)。
这是个什么样的病?
Rett Syndrome 中文叫雷特综合征,病人一般为女性。发病率为 4.4 / 10 万人,属于退化性的疾病。
临床特征为女孩起病,呈进行性智力下降,孤独症行为,手的失用,刻板动作及共济失调。
6 个月到 18 个月大的患有此病的儿童都会表现出智力迟钝,不停地扭曲他们的手,会感到焦虑,常常会出现行动和呼气困难。
患有这种疾病的大多数患者都会有多种严重残疾,并且一生都依赖他人的照顾。
雷特综合征到目前,仍未有明确的病因。虽然,这种疾病的严重程度和发作时间因人而异,但由于患者清一色是女童,过去较为普遍的观点为 MECP2 基因突变所致 X 连锁显性遗传疾病。
这个孩子还要做很多后续检查,因为是退化性疾病,所以她的状况很可能是越来越差,现在发现孩子的视力听力也开始出现问题,需要进一步检查。
也需要做脑部的 SPECT(single photon emission computed tomography,单光子发射计算机化断层显像)看一下脑部的代谢情况,同时全套 DNA 测序。
一个有趣的提问
我最早在丁香园版主讨论群里跟大家说起这个病例。群里有个姑娘向我提出了一个有趣的问题:
这样的疾病,其实诊断出来并不能治疗……花大精力检查出来,其实对病人或家属本身的意义何在?
这是每一个医生都要思考的问题。
遇到临床罕见的疾病,很多医生都像「打了鸡血」一样很激动,非常想要弄清楚原因,但对于病人或病人家属来说,弄清原因到底有什么好?
我觉得有两点:
帮助患儿有更好的生存质量;
帮助患儿家属做出家庭计划。
1. 患儿生存质量
目前孩子服用抗癫痫的药物对症治疗,家长很反感,医嘱遵从很差,说孩子没事睡觉很好干嘛吃精神类的药物?
雷特综合征的女孩比一般正常的女孩在睡眠或静止时,其新陈代谢率较低,相差 23%,2~3 岁雷特综合征患儿的脑血流灌注类型相当于 2~3 个月的正常婴儿。
弄清楚原因后,我们就可以向家属明确解释,她虽然看上去没事,但是睡眠中她的大脑一直在异常放电,处于癫痫状态。
服药后,孩子搓手的行为频率也确实明显减少了,也学会走路了。
除此以外,我们还可以通过一些实验,比如 SPECT 检查等,了解孩子还剩下多少时间。(这个检查是保险报销的。)
2. 患儿家庭计划
前面提到,这个疾病可能是基因缺陷,暂时也没有发现治愈的方法,孩子的状况也可能越来越差。
这个疾病的患儿,DNA 测序除了本身研究需要,主要是孩子的父母咨询二胎的异常风险。
儿童神内科给的意见是,先测完孩子的 DNA 全套,看是哪里的问题,再测父母的 DNA 等位位点看有无同样突变,再决定二胎的风险比率。
孩子走了以后我想,孩子的父母都正常,但奇怪的是,父亲的姐姐和这个患儿有非常类似的外观,她们看着都有些像洋娃娃。
理论上说,若是 X 染色体伴性显性,父亲若是正常的表现型,那我们应该认为问题基因来自母亲对么?
可是这个孩子和她妈妈长的一点都不像,反而看上去和姑姑像多了。
所以有没有可能这不是一个单基因遗传病而是有上下游基因的调控协同作用?若是 X 伴性显性遗传,那肯定是子一代的突变。
爹妈正常,可以再要的。
再次异常的几率是 4.4 / 100000 的平方——1.936 x 10-9,但这只是一个统计概率,孩子生下出了问题,对他来说就是 100%。
谁也不敢说第二个娃没问题。
而我们弄清楚疾病之后,目前可以做的主要是对症治疗,控制癫痫症状和加强营养,康复训练保持患者功能。
最后,我想向大家介绍一下插图,插图是一个叫 curerett.org.uk 的网站上征集的图片,每一个图片的主角都是 Rett Syndrome 的不幸小病人。
在图片里,记载了她们的生活和疾病经历,看着一张张稚气的脸庞,又有谁,能不心痛这样的病人?
想到我们能为她们做的只有这么多,就会觉得,当医生真是任重道远。但正是这些不解和未知,时刻提醒我:这,就是当医生的初心。
关于文中女娃娃的基因表型,我把分析过程都发布在丁香论坛上,欢迎在有兴趣的朋友前来讨论。
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注:本文所有患者信息均用化名或者代图,符合 HIPAA 要求
责任编辑:猫羯座、shamouer
排版设计:shamouer
图片来源:curerett.org.uk
参考文献:
[1] Kishi N, MacDonald J L, Ye J, et al. Reduction of aberrant NF-[kappa] B signalling ameliorates Rett syndrome phenotypes in Mecp2-null mice[J]. Nature communications, 2016, 7.
[2]Krishnan N, Krishnan K, Connors C R, et al. PTP1B inhibition suggests a therapeutic strategy for Rett syndrome[J]. The Journal of clinical investigation, 2015, 125(8): 3163-3177.
[3] Hazlett H C, Gu H, Munsell B C, et al. Early brain development in infants at high risk for autism spectrum disorder[J]. Nature, 2017, 542(7641): 348-351.
[4] Hannah L. Robbins. Researchers identify important signaling pathway, potential new route to therapy. http://hsci.harvard.edu/news/new-drug-target-rett-syndrome