什么导致了自闭症？新研究揭示大脑发育的一个关键因素

多年来，科学家们已经认识到哺乳动物的智力与新皮层中的一层薄薄的细胞之间存在着重要关系，新皮层是大脑中管理认知、感知和语言等高阶程序的区域。新皮层的表面积反映了一个生物体的心理能力的高度发展。例如，人类的新皮层只比小鼠的同类厚三倍左右。然而，人类新皮层的表面积比小鼠的大1000倍。自闭症谱系障碍和智力障碍是由大脑这一区域的畸形造成的发育缺陷之一。

不为人知的是，大脑这一部分的进化扩张是如何有选择地发生的，以增加新皮层的表面积为代价，有利于增加其厚度。这一过程的一个重要方面是作为大脑构建块的神经干细胞的初始种群是如何分布的。

“有许多，我们称之为单独的处理单元，在新皮层中水平排列。你的表面积越大，你能容纳的这些处理单元就越多，”医学院特聘教授、E.L. Wehner-Welch化学基金会主席Vytas A. Bankaitis说，他也是这项研究的共同作者，该研究发表于《细胞报告》上。“问题是，为什么在攀登哺乳动物的进化树时，新皮层的表面积相对于其厚度要大得多？为什么神经干细胞在增殖时向侧面扩散，而不是堆积在一起？”

这个问题很关键，因为当细胞不散开，而是堆积在一起时，就会形成一个表面积较小的较厚的新皮层--这一特征已经在智力障碍甚至自闭症的病例中被观察到。

“研究最多的智力障碍的遗传原因之一是一个基因的突变，这个基因最初被称为LIS1，”得克萨斯A&M医学院的副教授、该研究的共同作者谢志刚（音译）说。“这种基因突变将导致大脑光滑，这与智力障碍有关。而一个典型的观察结果是，患者的新皮质比正常人更厚。还有非常新的研究发现自闭症的大脑有共同的差异，包括这些人的新皮质异常增厚的区域。”

科学家们已经知道，随着神经干细胞的分裂，它们的细胞核在其解剖空间内上下移动，作为细胞周期的一个功能，这一过程称为动力学核迁移。它们是通过采用细胞骨架网络来实现的，该网络就像带有引擎的火车轨道，以一种紧密调节的方式将细胞核向上或向下移动。尽管已经提出了几个想法，但仍然是一个谜，为什么核会以这种方式移动，这个火车轨道网络是如何被控制的，以及动力学核迁移在新皮层的发展中起什么作用。

在他们的研究中，谢志刚和Bankaitis对这些问题提供了答案。至于原因，Bankaitis解释说，当在新皮层发育的胚胎阶段有如此多的细胞如此接近时，它们的细胞核的上下运动会引起相反的向上和向下的力量，将分裂的神经干细胞分散开来。

“想想一管牙膏，”Bankaitis说。“如果你把这根牙膏管，放在你的双手之间，从底部向上推，从顶部向下推，会发生什么？它会变平并散开。这基本上就是这个工作方式。你有一个向上的力和一个由细胞核运动引起的向下的力，使这些细胞散开。”

谢志刚和Bankaitis还证明了细胞是如何做到这一点的，它们将几个不同的途径联系在一起，合作 “告诉 ”新生的神经干细胞要去哪里。

“我认为这是第一次，这真正把分子和信号通路放在一起，表明这个过程是如何被控制的，以及为什么它会与神经发育缺陷有关或相关，”Bankaitis说。“我们已经采取了一个生化途径，将其与细胞生物途径联系起来，并将其与一个与细胞核“对话”的信号途径联系起来，以促进核行为，产生一种发展复杂大脑的力量。它现在是一个完整的电路。”

这项研究的结果揭示了自闭症风险、智力障碍和神经管出生缺陷的根本原因中的一个重要因素。关于调节新皮层形状的基本原则的新知识也将有助于设计体外大脑培养系统，以更准确地反映所关注的发育过程，并改善神经系统药物开发的前景。

谢志刚说：“虽然可能证明有许多原因导致新皮层变厚而不是扩散，但我们的工作为自闭症和智力障碍患者为什么经常显示出较厚的皮层提供了一个新的视角。LIS1基因产品是核迁移的核心调节器，包括我们在这项工作中研究的动力学核迁移，这一事实支持了我们在本文中得出的结论。”