让癌症治疗更安全：新方法可帮助缓解免疫疗法的副作用

虽然抗PD-1和抗CTLA-4药剂的联合免疫疗法已经彻底改变了多种癌症类型的治疗方法，但它的毒性副作用也很高，会影响生活质量并导致治疗中止。通常情况下，对联合免疫疗法有反应的癌症患者也会出现明显且破坏性较大的副作用。一种炎症性肠道疾病：免疫相关小肠炎（irEC）是最常见的严重并发症。

"我们需要克服免疫毒性，首先是支持病人，减少他们的症状负担，"资深作者、医学博士、黑色素瘤医学肿瘤学副教授Adi Diab说。"其次，我们知道在肿瘤微环境中存在着多种不重叠的抗性机制。为了建立一个有效的多药免疫治疗方案，我们必须克服免疫相关毒性的障碍，以便患者能够继续接受最佳治疗。"

这项转化研究分析了患者组织、临床前模型和回顾性数据，以确定IL-6 T-辅助17细胞（Th17）途径是如何促成毒性产生的，并可以通过抑制来分离炎症性自身免疫反应和抗肿瘤免疫反应。

Adi Diab，医学博士，黑色素瘤医学肿瘤学副教授，该研究的资深作者。

在临床前模型中，IL-6与免疫疗法的抗性有关，尽管其机制并不清楚。IL-6也与一些自身免疫性疾病有关，IL-6阻断剂被批准用于治疗风湿性疾病和其他自身免疫性疾病。

对接受免疫检查点阻断治疗的患者（观察队列中的12名患者和验证队列中的11名患者）的irEC组织和正常组织的匹配样本进行综合免疫分析，发现炎症组织（其中IL-6和Th17被上调）与正常组织的免疫特征不同。此外，IL-6基因特征在肿瘤对免疫疗法没有反应的患者中有所增加，但这种变化在反应者中并不存在。

基于这一观察，研究人员随后使用几个临床前模型来评估IL-6阻断剂对自身免疫和对抗CTLA-4疗法反应的影响。IL-6阻断剂与免疫检查点抑制剂的组合减少了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）症状并改善了肿瘤控制，表明这种组合可以抑制炎症反应并可能增强抗肿瘤免疫力。

为了验证这些发现，研究人员对31名黑色素瘤患者进行了回顾性分析，这些患者在2004年1月至2021年3月期间接受了免疫检查点阻断治疗，同时得到了IL-6阻断剂来治疗炎症性关节炎和其他免疫相关的副作用。研究中的患者在出现不良反应后的中位数3.7个月开始接受IL-6阻断治疗，研究人员在接受IL-6阻断治疗的中位数两个月后观察到症状减少了74%。

在IL-6阻断治疗前（或早期）和随访时有可评估的肿瘤反应的26名患者中，对免疫检查点阻断的最佳总体反应率在IL-6阻断开始前为57.7%，治疗后为65.4%。这些临床结果支持了临床前的研究结果，即确定针对IL-6可以减轻免疫相关的不良事件而不影响免疫疗法的疗效。

"细胞因子阻断剂在阻断自身免疫方面已经得到了充分的证实。Diab说："这项研究的新颖之处在于将细胞因子靶向引入肿瘤免疫，并证明自身免疫和抗肿瘤免疫不一定是重叠的免疫反应，而是可以在细胞因子水平上进行解耦。IL-6只是一种细胞因子，但这项工作提供了原则性证明，即通过在多层方法中针对多种细胞因子，将科学提升到新的水平"。

基于这些结果，Diab正在领导一项由研究者发起的II期前瞻性临床试验（NCT04940299），以评估IL-6阻断与抗PD-1和抗CTLA-4治疗相结合在几种不同癌症类型中的安全性和有效性。

这项研究得到了威尔克斯家庭癌症自体免疫研究基金的支持，另外还有美国临床肿瘤学会/康克尔癌症基金会、美国国立卫生研究院/国家癌症研究所（P30 CA016672，P50CA221703）和美国国家过敏和传染病研究所（K01AI163412）的研究支持。迪亚布报告了百时美施贵宝公司的研究支持和咨询委员会费用。