[回首2021]江泽飞教授：从“别无选择”到“如何选择”，HER2阳性乳腺癌未来可期!

2022年1月8日，由中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO BC）主办的一年一度的“乳腺癌治疗年度进展回顾”以线上会议为主的模式成功召开。国内乳腺癌诊疗领域众多专家学者共聚云端，共话进展，共享经验，共谋未来。

“学术进展回顾”专题中，CSCO BC主任委员、解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授以“改变乳腺癌临床实践的关键研究”为主题展开精彩学术演讲，系统解读了激素受体（HR）阳性、三阴性和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌研究的重要进展，宏观指导了当下的诊疗策略和后续探索方向。本文撷取江泽飞教授演讲中的HER2阳性乳腺癌临床研究内容进行重点报道。

图1:解放军总医院 江泽飞教授

以临床问题为导向突破性研究改变实践

图2：改变临床实践的研究分类

在循证医学时代，高质量的研究数据已成为改变临床实践的重要原动力，从扎实的基础研究和转化研究，到解决临床问题、改写实践标准的关键随机对照研究（RCT）以及循证地位日益提升的真实世界临床研究（RWS），再到如火如荼发展的大数据与人工智能，共同构建起科学、完整的循证医学证据体系，直接或间接影响着实践。回首刚刚过去的2021年，国内乳腺癌领域众多专家学者带领团队开展了诸多卓有成效的探索工作，取得了一系列可喜成果。

HR+乳腺癌已经迎来了靶向联合内分泌治疗的时代，且晚期分层治疗体系日益精细和完善。对于三阴性乳腺癌，化疗仍占主导地位，联合靶向/免疫治疗正在逐步成为选择，靶向HER2的新一代抗体药物偶联物（ADC）对HER2低表达患者的治疗潜力值得期待。HER2+乳腺癌治疗历经二十余年发展，发生了巨大变化，药物种类由单一走向多元化，临床选择愈加丰富。

HER2+晚期乳腺癌

吡咯替尼地位依然

对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2+晚期乳腺癌患者，由江泽飞教授领衔的Ⅲ期PHENIX研究确证了吡咯替尼联合卡培他滨相较于卡培他滨单药的显著疗效优势和生存获益，延长了无进展生存期（PFS）；截至2021年1月15日的分析数据中，中位总生存期（mOS）达到34.9个月，接近3年。由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的Ⅲ期PHOEBE研究则确证了在既往接受曲妥珠单抗、紫杉类和/或蒽环类治疗之后的转移性乳腺癌患者中，吡咯替尼联合卡培他滨组的PFS显著优于拉帕替尼联合卡培他滨组；且中位随访33.2个月（截至2021年3月31日）时，吡咯替尼联合卡培他滨组OS尚未达到，显示出明显获益趋势（mOS：NA vs 26.9个月，P=0.02）。

因此，在《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021）》和《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）》中，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2+复发/转移性乳腺癌患者，明确提出吡咯替尼+卡培他滨为优选推荐。

从“别无选择”到“如何选择”

DESTINY-Breast03研究

力证DS-8201治疗价值

随着HER2+乳腺癌新辅助和辅助治疗方案的变迁，晚期患者既往抗HER2治疗情况也更加复杂。对于曲妥珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的HER2+复发/转移性乳腺癌患者，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，又称DS-8201）、更换另一类TKI药物、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（H+P）联合化疗均成为可选方案。那么，何为最优策略？这需要高循证学证据的头对头随机对照临床研究。

DESTINY-Breast03研究头对头对比了T-DM1和DS-8201的疗效和安全性，其研究结果在2021年欧洲肿瘤内科学会年会（2021 ESMO）上重磅公布，DS-8201这一“神奇”的ADC药物以惊艳的数据吸引了全球学术界关注的目光。

作为新一代ADC药物，DS-8201在结构设计和药学机制方面具有多重独特优势。高活性载药拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）、高达8:1的药物抗体比（DAR）大幅增强了DS-8201对肿瘤的杀伤作用；可裂解的四肽连接子在血液循环中结构稳定，避免了提前释放载药，药物脱落率低，降低了毒副反应；高效的“旁观者效应”使DS-8201的抗肿瘤作用不局限于HER2高表达的肿瘤，对HER2低表达及HER2异质性肿瘤依旧有效。

图3：DS-8201与T-DM1的分子结构

DESTINY-Breast03研究共纳入了524例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2+不可切除和/或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分入DS-8201组（5.4 mg/kg q3w，261例）或T-DM1组（3.6 mg/kg q3w，263例）。约60%的患者既往接受过帕妥珠单抗治疗，超10%的患者既往接受过TKI治疗。

图4：DESTINY-Breast03研究设计

该次中期分析数据显示，主要终点PFS[由独立盲审中心（BICR）评估]方面，DS-8201组中位PFS尚未达到，T-DM1组中位PFS为6.8个月，12个月PFS率分别为75.8%和34.1%，DS-8201显著降低疾病进展或死亡风险高达72%（HR=0.28，95%CI：0.22~0.37，P=7.8×10-22），统计学差异和临床意义都相当显著。关键次要终点OS数据虽尚未成熟，但DS-8201组已显示出明显的改善趋势（预估12个月OS率：94.1% vs 85.9%，HR=0.56，95%CI：0.36~0.86，P=0.007172），1年生存率预估可提高将近10%，显著降低死亡风险约45%。客观缓解率（ORR）方面，DS-8201组同样惊艳，高达79.7%，接近80%，达到T-DM1组（34.2%）的两倍以上；且DS-8201组有16.1%的患者达到了完全缓解（CR），约为T-DM1组（8.7%）的两倍。安全性方面，DS-8201组未观察到新的不良事件，也未发生4~5级间质性肺疾病（ILD），不良反应总体可管理、可控制。

图5：DESTINY-Breast03的研究结果

同时作为全球首个在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中头对头挑战T-DM1的Ⅲ期临床试验，DESTINY-Breast03研究中期数据充分支持DS-8201成为HER2+转移性乳腺癌二线标准治疗。期待DS-8201在国内早日可及，期待其在晚期一线和早期围术期（新辅助和辅助）治疗应用以及多种联合方案的DESTINY-Breast一系列研究探索中取得更多新的突破，中国学者也参与了其中多项全球多中心研究，将继续贡献中国力量。

在DS-8201可及之前，当曲妥珠单抗和TKI治疗失败后，HER2+复发/转移性乳腺癌患者后续治疗应如何排兵布阵，几项重要的RWS为我们提供了有益参考。江泽飞教授团队开展的一项RWS结果显示，在既往接受曲妥珠单抗、TKI治疗失败的HER2+晚期乳腺癌患者中，相较于T-DM1组，吡咯替尼单药或联合治疗组PFS显著获益（mPFS，6.0个月 vs 4.2个月）；另一项RWS则显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+其他化疗组PFS也显著优于T-DM1组（mPFS，12.5个月 vs 4.2个月）。

图6：HER2+晚期乳腺癌分层治疗策略

HER2+乳腺癌患者的生存期越来越长，总体规划其治疗策略是非常重要的。江泽飞教授给出了精准分层、合理布局的建议：对曲妥珠单抗治疗敏感的患者，以曲妥治疗为主；对曲妥珠单抗治疗耐药的患者，TKI或者ADC为合理的选择。值得庆幸的是，目前临床上的TKI及ADC药物均不止一个，中国患者已经摆脱了无药可用的囧境，临床实践从“别无选择”过渡到“如何选择”，未来应根据临床研究数据，合理选择治疗药物。

综上，HER2+乳腺癌治疗已经走过了漫长的求索之路，如今我们有药物、有经验、有指南、有共识，分线研究新药、分层选择药物是研究者和临床医生当下与未来的工作重心。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗成为新辅助/辅助、晚期治疗的基本选择；TKI联合化疗成为曲妥珠单抗治疗失败患者的标准选择；T-DM1是晚期患者治疗的合理选择；新一代抗HER2治疗的ADC药物DS-8201以惊艳数据带来了新的希望，并有一系列广泛的探索布局在进行之中。当下可喜，未来可期！规范诊疗，一路前行！

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