这种细菌几天就能让人毙命，科学家却想用它来给人止痛

炭疽芽孢杆菌，它的形态与其他芽孢杆菌相似，

但只有它具有如此强的致死性。（图片来源：CDC）

由于致死性，炭疽芽孢杆菌身上一直弥漫着一股恐怖色彩。如今，它们的身影只会出现在高安全等级的生物实验室中。一些科学家发现，在这种致命细菌杀伤人和动物的背后，或许隐藏着一个解决重要医学问题的方法。

撰文 | clefable

审校 | 二七

最强“休眠体”

一些生物在“变身”后，会变得极其强大。比如芽孢杆菌、梭菌等细菌在遇到严酷的环境时，会产生休眠体——芽孢，这有点类似于一些动物在冬天会进入冬眠状态。而这些细菌的芽孢，在不利环境中生存的能力远高于其他微生物，是抗逆性最强的生物休眠体。

芽孢能有多强呢？它凭一己之力限定了生物医学中的灭菌方法。也就是说，如果一种物理或化学方法能将芽孢全部杀死的话，那它也就能杀死所有微生物。芽孢不怕高温、辐射和有毒化学物，一些芽孢可以从诞生的那一刻开始，默默潜伏数十年的时间，直到碰到合适的生活环境后再长成正常的细菌。

1995年，在一篇发表于《科学》的文章中，科学家从一块琥珀内保存的蜜蜂的肠道中分离出了一个芽孢，距今有2500万年~4000万的历史。他们尝试着培养了一下这个芽孢，没想到它居然还活着。这个“芽孢坚强”是由一种名为 Bacillus sphaericus 的芽孢杆菌产生的。

除了存活能力强之外，芽孢还会带来很大的健康威胁，特别是当这种细菌对人和动物有害时，最知名的莫过于炭疽芽孢杆菌（ Bacillus anthracis ）。炭疽芽孢杆菌能感染人的皮肤、肠道和呼吸道，导致炭疽病，其症状包括皮肤溃烂、腹泻、感冒、胸痛和呼吸急促等。

炭疽芽孢杆菌感染者的皮肤上出现了黑色、无痛的溃疡。

图片来源：CDC

即使在感染后接受治疗，肠道和呼吸道炭疽芽孢杆菌感染的死亡率也很高，最高可达80%。目前最有效的应对方法就是接种炭疽芽孢杆菌疫苗。在一战和二战时期，少数国家将炭疽芽孢杆菌的芽孢制成粉末和喷雾用于战争，给无数平民带来了巨大的伤害。1975年3月，《禁止生物武器公约》[1]正式生效，公约要求缔约国在公约生效后9个月内销毁一切这类制剂、毒素及其武器等。这个公约对于禁止、销毁生物武器和防止生物武器扩散发挥了不可替代的重要作用。

目前，在全球生物安全等级高的实验室中，科学家还会对这些致命病菌进行一些基础生物学和医学研究。近期，在一项发表于《自然·神经科学》[2]的研究中，美国哈佛大学、麻省理工学院和德国科隆大学等机构的研究人员发现，炭疽芽孢杆菌产生的致命毒素，或许能解决一个重要的医学问题：控制疼痛。

缓解疼痛

痛觉是一种很不爽的体验，我们无法忽视它们，通常只能忍受和等待。但这种感觉至关重要，在人的皮肤、肌肉、关节和内脏器官中遍布着一些游离神经末梢，也称为伤害性感受器，它们能帮助我们随时感知热、冷和压力刺激，及时躲避各种危险。

痛觉是可以被操纵的。目前有多种的药物能缓解疼痛，例如阿司匹林、布洛芬能缓解牙疼、肌肉疼、关节疼和头痛。除此之外，阿片类药物能缓解由癌症和手术导致的强烈疼痛，因此它对于一些患者来说是必不可少的药物。但阿片类药物在抑制疼痛的时候，会使神经系统产生快感，长期使用会有上瘾风险。

由于阿片类药物滥用，很多有轻中度疼痛和慢性疼痛的患者成为了被药物控制的“瘾君子”。据世界卫生组织统计，2015年有超过15万人因为滥用阿片类药物而死亡。在面对这个严重的药物滥用问题时，哈佛大学医学院的科学家尝试从另一个方向找突破口：细菌也能操纵人体的疼痛感知，或许能从中找到镇痛的药物。

图片来源：Pixabay

2003年，一项发表于《自然》上的研究发现，金黄色葡萄球菌入侵人体时，会通过引发疼痛，来抑制免疫系统的攻击。且细菌数量越多时，人的痛感会越强烈。而炭疽芽孢杆菌却与之相反，它们在感染人体时会释放能阻断疼痛信号的物质，使得感染者的皮肤上出现大面积黑色、无痛的溃疡，有点像是将人体“麻醉”了。研究人员认为，这两种细菌可能采取了不同的方式躲避免疫系统。

炭疽杆菌能产生3种蛋白质，分别是保护抗原（protective antigen，PA）、水肿因子（edema factor，EF）和致死因子（lethal factor，LF）。PA会与神经元上的受体结合，形成一个孔道，帮助EF和LF进入细胞，造成杀伤性。在新研究中，科学家发现，PA和EF的结合形成的水肿毒素，能与伤害性感受器上的一种受体（ANTXR2，也称为炭疽热毒素受体2）结合，并起到镇痛的作用。

他们对人体多个区域的神经元进行了单细胞测序，发现在人和小鼠的一种特殊的躯体神经元中有很多ANTXR2蛋白。这些神经元位于背根神经节（dorsal root ganglia）——这个区域处于脊髓附近，负责将收集来自身体感受器的全部神经冲动，再将它们传递给脊髓，也就是说这个区域是身体感觉的始发站。

但奇怪的是，在脊髓和大脑中，这种蛋白质却很少见。这也意味着，水肿毒素很有可能在疼痛传递的开始阶段，就能阻断痛觉的传播。如果可以加以利用，无疑是一种很好的缓解疼痛的办法。

小鼠实验

在小鼠实验中，他们将这种毒素注射到小鼠的脊椎尾部，发现在2小时内，无论是高温还是针扎，小鼠都不会产生痛觉。除此之外，这种毒素具有很高的靶向性，不会影响小鼠其他的神经元活动，小鼠的心率、体温和运动协调性都保持着正常水平。

在人和小鼠的背根神经节存在大量的ANTXR2受体，能和由炭疽芽孢杆菌产生的2种毒性蛋白组合成的水肿毒素结合，缓解疼痛。

（图片来源于研究论文）

但如果将水肿毒素注射到其他地方，比如注射小鼠的脚板上，那小鼠就惨了。它会出现长达8个小时的痛觉超敏，一些轻微的刺激就能引发剧烈疼痛。进一步研究证实，水肿毒素也能作用于人背根神经节中的神经元，主要能减轻两类疼痛：炎症性疼痛和神经损伤性疼痛，包括创伤、病毒感染、糖尿病和癌症治疗引发的并发症带来的疼痛。

但与目前常见的镇痛药物相比，水肿毒素不会有明显的副作用，除非把它注射到了错误的地方。而且水肿毒素影响的神经元依旧是完整的，不会出现神经损伤。研究人员推测，它可能改变了细胞内基因的表达以及一些和疼痛相关的信号通路。但这部分机制还有待深入研究。

最后，研究小组还将水肿毒素设计成了一种载体，利用它来将其他镇痛物质输送到背根神经节区域。其中一种物质是肉毒杆菌毒素，这是一种神经毒素，以能改变神经信号的能力而闻名。两者结合后，也抑制老鼠感知疼痛的能力。研究人员认为，这可能是一种针对疼痛的新型传递系统。

但研究者也警告说，随着研究的推进，必须仔细监测这种毒素治疗的安全性。之所以这么说，是因为除了炭疽毒素本身的毒性外，科学家此前还发现人在遭受炭疽毒素感染时，血脑屏障会被炭疽毒素破坏。而血脑屏障一旦被破坏，那么很多有毒的分子、蛋白和药物都能危害大脑，此时对人体造成的损害恐怕是无法估计的。

轻可止痛，重则殒命。良药能成为剧毒，剧毒也可变成良药。

参考文献

[1]https://www.un.org/disarmament/biological-weapons/

[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Dorsal_root_ganglion

[6]https://en.wikipedia.org/wiki/Opiate

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