睡眠机制新解：大脑累了，竟是蛋白质磷酸化在作怪｜前沿

► 我们因何而嗜睡，图片来自monthlygift.com

撰文 | 付国斌

责编 | 叶水送

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睡眠是一个周期性的自然行为，占据了人类三分之一的时间，毫无疑问它是我们花费时间最多的行为。虽然我们每天都要睡觉，但很少有人会问：当我们睡觉时，我们的大脑到底发生了什么。

处于睡眠时，我们的感知能力和肌肉活动都会降低，身体处于一种低耗能状态，以便恢复免疫、神经、骨骼及肌肉系统。也有少部分人常因睡眠紊乱而深受痛苦，如失眠、嗜睡、梦游和睡眠呼吸暂停症等。

在人体器官中，大脑在睡眠时的变化是最显著的，也是最重要的，但我们对相应的功能和调控过程却知之甚少。

6月14号，Nature杂志发表了由日本、中国以及美国合作研究的最新研究，该研究用定量磷酸化蛋白质组学分析了睡眠与脑内蛋白的关系，研究者找到了80种与睡眠相关的磷酸化蛋白质（Sleep-need-index phosphoproteins, SNIPPs），其中69（86%）个SNIPPs和突触有关，而突破可以释放信号，传递信息。

这项研究的通讯作者之一、北京生命科学研究所、美国西南医学中心刘清华教授对《知识分子》表示，“这是首次报道蛋白质的磷酸化和睡眠之间存在关系。”

为何对睡眠背后的科学问题感兴趣，刘清华说，“2005年，Science杂志在庆祝创刊125周年之际，公布了125个最具挑战性的科学问题，‘我们为什么需要睡眠'是其中首要问题之一。我们对睡眠的调控和功能知之甚少，对睡眠相关疾病机理的了解及治疗手段更是少之又少。1982年，匈牙利裔瑞士科学家Alexander Borbély提出了关于睡眠调控的双进程理论模型（Two-Process Model）。该理论模型是睡眠生物学界最为广泛接受的理论，但睡眠需求（Sleep need）的分子基础至今还是不清楚。”

在这项研究中，研究者发现，睡眠需求较强时睡眠相关磷酸化蛋白质磷酸化程度高，反之亦然，睡眠相关磷酸化蛋白的磷酸化可作为睡眠需求的分子标志。

此前的研究表明，清醒时突触连接的强化能够产生记忆，而睡眠可巩固记忆并恢复突触的稳态。因此，睡眠相关磷酸化蛋白质的磷酸化/去磷酸化循环可能是突触稳态和睡眠/清醒稳态的一种主要调控机制。

睡眠可全方位的影响大脑的功能，其中包括分子变化、神经元活性和神经突触的可塑性。睡眠与大脑功能的研究可通过剥夺睡眠来研究，但这会带来一个问题，那就是睡眠剥夺不仅对睡眠本身有影响，还会带来其他方面的影响，如压力。这导致无法区分哪些变化是睡眠引起的，而不是由其他因素造成的。

为了解决以上问题，在这项研究中，研究者采用了他们之前发现的Sik3基因突变型小鼠，突变之后的嗜睡小鼠（Sleepy mice）相对于正常小鼠更加嗜睡。研究人员采用新一代高通量磷酸化蛋白质组学分析方法，对比嗜睡小鼠、睡眠剥夺小鼠和补充睡眠小鼠的蛋白质磷酸化水平，研究者发现，基因突变或长时间清醒（睡眠剥夺）都会增加蛋白质磷酸化水平，而睡眠则会去磷酸化。

► SNIPPs与睡眠需求的模型

最终，研究者发现80个和睡眠有关的磷酸化蛋白，并将其命名为“Sleep-Need-Index-Phospho Proteins (SNIPPs)”，其中69个蛋白功能与突触相关，并且其中12个已经报道与人类或小鼠的睡眠有关。这些结果表明整体或大部分睡眠相关磷酸化蛋白质可能是睡眠需求的分子基础。

基于该研究的结果，研究人员提出了睡眠相关磷酸化蛋白质磷酸化/去磷酸化循环这一全新的睡眠分子调控理论。根据此理论，清醒状态时的活动会使睡眠相关磷酸化蛋白质磷酸化水平升高，并随时间增加而不断积累。

随着磷酸化水平的积累，我们对睡眠的需求也会相应增加，并决定了睡眠的质量和时长。而在睡眠时，睡眠相关磷酸化蛋白质会发生去磷酸化，避免因过度磷酸化对大脑产生伤害，并为接下来的清醒活动提供准备。

该研究让我们更深入地了解睡眠，并为治疗睡眠相关疾病提供了新的靶标和思路。刘清华教授亦对《知识分子》表示，目前市场上绝大部分安眠药都是GABA抑制剂，从而阻止大脑的正常活动，并会带来很多副作用。这项研究揭示了睡眠内稳态的分子机制，找到了发展新型安眠药的靶标，对开发治疗睡眠疾病的新药有极大地推动作用。

参考文献

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Sleep.

2. Zhiqiang Wang, et al. Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need. Nature, 2018.

制版编辑：常春藤 |

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