前沿：丁胜等人在Nature发文揭示T细胞类型转化的代谢机制

►8月2日，Nature杂志在线发表一项由丁胜领导的研究团队完成的重要成果，图片截自nature.com

撰文 | 胡埃迪、李步云

责编 | 叶水送

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过度激活或抑制免疫细胞，会引起免疫系统失衡，从而会导致诸如牛皮癣或癌症等疾病。通过调节控制某一类免疫细胞，可帮助免疫系统恢复平衡，并进一步开发出新的治疗方法，用来治疗自身免疫性疾病和癌症。

最近，由美国格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）丁胜研究员等人，协同清华大学药学院、医学院和Agios 制药研究团队，首次揭示了一种针对特定的T细胞重编程的方法和机制。这里所谓的重编程，是指在不改变细胞的基因的情况，通过表观修饰，即可使细胞从一种状态转化成另一种状态。在该研究中，丁胜带领的研究团队发现了如何将激发免疫系统的促炎细胞（Th17细胞）转化为抑制免疫系统的抗炎细胞（Treg 细胞）。相关文章于8月2日在国际顶尖学术期刊《自然》杂志上线。

研究人员重点研究了两类细胞：一种被称作效应T细胞（effector T cells），其主要作用是激活免疫系统保护我们的身体、对抗不同病原体的侵害；另一种被称为调节性T细胞（regulatory T cells），其主要作用是帮助调控免疫系统、防止它攻击人体内的健康细胞和器官。

Th17细胞在免疫系统中主要起防御性作用，与自身免疫疾病有关，如果能抑制这类细胞，对治疗自身免疫疾病来说很有帮助。

“早在2010年，我们就已立项，大概做了6年。 ”丁胜向《知识分子》表示，“当时我们发现了一种小分子天然产物（熊果酸）能抑制T前体细胞向成熟的Th17细胞分化，但是它对成熟的Th17不起作用，于是我们想能否找到一种小分子药物，（简单地讲）能作用于成熟的Th17细胞，将它转化为功能相反的Treg细胞。通过筛查，我们发现了一种名为（氨基氧基）乙酸的小分子（AOA）能够发挥这种作用。”

AOA分子可将促炎的效应T细胞重编程为抗炎的调节性T细胞，在这项研究中，研究者还详细地阐述了这种细胞类型转化的代谢机制。丁胜表示：“AOA是第一个被发现可以实现这种改变T细胞命运（重编程）的分子。”

这种对T细胞重编程的新方法具有很好的应用潜力。例如，在自身免疫性疾病中，被过度激发的效应T细胞会对机体造成损害，将这些细胞转化为调节性T细胞有助于减少免疫系统的过度活跃，使其恢复平衡，从而根本上治疗疾病。

此外，该研究还可以用于改进干细胞疗法。至少从理论上说，调节性T细胞的产生可以促进免疫耐受性并防止机体排斥新移植的细胞。

该方法对癌症的治疗也会带来启示。如癌症组织可诱导Treg细胞的形成，从而抑制免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。至于为什么肿瘤细胞会诱导Treg细胞的形成？这是因为“肿瘤细胞长得很快，它们能够竞争消耗掉谷氨酸盐，或者使其浓度很低。由于谷氨酸盐浓度很低，导致免疫细胞会变成Treg细胞，而Treg细胞会抑制免疫系统对抗肿瘤细胞。我们这篇文章，从一个方面很好地解释了在肿瘤微环境中，为什么会有更多的Treg细胞，帮助肿瘤生长”，丁胜进一步解释到，“这个机制的反方向是，如果我们给细胞提供下游的代谢产物，抑制Treg细胞，促进效应T细胞的形成，从而让免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞。这是我们接下来要做的工作。”

►丁胜教授（右）和文章第一作者Tao Xu博士（左），图片来源是：Gladstone Institutes

除担任格拉斯通研究所高级研究员外，丁胜还同时担任清华大学药学院院长，以及由盖茨基金会、清华大学和北京市政府共同创办的全球健康药物研发中心（Global Health Drug Discovery Institute, GHDDI）的中心主任。他表示，“这项发现将对自身免疫性疾病的治疗以及干细胞和肿瘤免疫治疗产生重大的影响”。

论文的第一作者、丁胜博士实验室博士后Tao Xu则进一步解释到， “这项研究工作有助于进一步发展肿瘤免疫学以及癌症治疗。虽然这类治疗方法并不直接针对癌症，但是其可通过激活免疫系统，识别癌细胞，并对其进行攻击”。

很多类型的癌症，可通过调节性T细胞来抑制免疫系统功能，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤，因此将调节性T细胞转化为效应T细胞，可加强免疫系统功能，使其更好地识别并对癌细胞进行杀伤。

同行评点

李斌 /上海市免疫学研究所余㵑学者、科研副所长、资深研究员加州大学旧金山分校及清华大学丁胜课题组与波士顿Agios公司Edward Driggers课题组及清华大学免疫所董晨课题组紧密合作，通过T细胞体外分化的小分子高通量筛选及功能研究发现，谷氨酰胺/谷氨酸代谢下游通路关键代谢酶类GOT1抑制剂AOA ，可以促进Th17/iTreg细胞分化过程中T细胞命运由促炎性Th17向抑炎性Treg细胞方向转变，可以在体内阻止自身免疫性疾病的发生发展。其机制涉及到GOT1抑制剂AOA处理导致细胞内谷氨酸下游代谢底物2-HG（2-羟基戊二酸） 含量的下调。2-HG作为去甲基化酶Tet1/Tet3的拮抗剂，可以促进Foxp3基因位点的甲基化水平。2-HG水平下调可以促进Foxp3基因位点去甲基化及其诱导表达。

该发现启示了靶向细胞内关键代谢酶类及其产物，可以通过代谢重编程来调控细胞内表观遗传学的重编程从而决定免疫细胞命运。另外AOA-GOT1-2-HG 代谢环路除了通过表观遗传学的DNA去甲基化调控Foxp3基因转录外，是否还通过调节炎症性疾病组织微环境下Treg细胞中FOXP3蛋白稳定性及活性，也是一个十分有趣的研究方向，值得进一步深入研究。

注：这项研究得到了格拉斯通研究所及清华大学的支持，论文的其他作者包括来自格拉斯通研究所的Katerina Akassoglou，Kai Liu，Min Xie，Jae Kyu Ryu，Ke Li，Tianhua Ma，Haixia Wang，Saiyong Zhu，Nan Cao和Yu Zhang；以及来自Agios Pharmaceuticals的Edward M.Driggers, Kelly M. Stewart和Dongwei Zhu；还有来自中国清华大学医学院的Chen Dong, Xiaohu Wang和Lu Ni。

参考文章

Xu T et al. Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance by an epigenetic mechanism. 2017. Nature. doi:10.1038/nature23475.

制版编辑：常春藤丨

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